Mutacija AGT-a

Bolesti srca i krvnih žila glavni su uzrok smrtnosti u zapadnim zemljama. No tradicionalni čimbenici rizika poput hiperkolesterolemije, hipertenzije, dijabetesa, pušenja i pretilosti nisu jedini i glavni uzroci njihove pojave. Zapravo, čak se u 50 posto slučajeva bolest javlja bez pojave jednog od tih čimbenika. Gdje je karika koja nedostaje? Odgovor je u nasljeđivanju, tj. u genima. Kod mnogih je pacijenata jedini vidljiv čimbenik rizika obiteljska anamneza s kardiovaskularnim bolestima, zato se s pomoću nje jasno indicira i njihova genska predispozicija za razvoj bolesti. U posljednjih nekoliko godina postalo je jasno da treba identificirati genske markere u odnosu na kardiovaskularne rizike radi provođenja novih preventivnih i terapeutskih mjera. Znanstvenici su dokazali da kardiovaskularne bolesti potiču interakciju između gena i ambijentalnih činitelja (pušenje, način prehrane, tjelesna aktivnost itd.). Od gena u toj su priči posebno važni AGT, F5 i faktor II, koji imaju glavnu ulogu u razvoju kardiovaskularnih bolesti.

Gen AGT kontrolira proizvodnju angiotenzinogena, proteina koji ima ključnu ulogu u renin-angiotenzinskom sustavu (RAS) koji regulira krvni tlak i kardio-lošku funkcionalnost. Kod nekih je osoba RAS hiperaktiviran, zbog čega izaziva probleme sa srcem i povišenim krvnim tlakom. Mutacija dijela AGT-a, tj. oblik T235 (prisutnost aminokiseline treonina umjesto aminokiseline metionina na poziciji 235), povezuje se s povišenim rizikom od razvoja kardiovaskularnih bolesti i nekih oblika hipertenzije. Može se utvrditi molekularnim kardiotestom koji se temelji na analizi mutacije AGT-a i pomaže otkrivanju genskog rizika za razvoj bolesti. Neke su studije dokazale da pacijenti s alteriranim oblikom AGT-a imaju i do triput veći rizik od razvoja kardiovaskularnih bolesti.

Faktor V, esencijalni je ko-faktor koji aktivira protrombin (faktor II.) i trombin. Njegov prokoagulantni učinak normalno inhibira aktivni protein C (APC) koji taj faktor dijeli na tri dijela. Mutacija gena koji kodificira faktor V. (nukleotid 1691) uzrok je koji sprečava dijeljenje koje potiče aktiviranje proteina C. Posljedica je imunost na APC i veća prokoagulantna aktivnost faktora V. koji tako predisponira trombozu. Ta varijanta G1691A (Leidenova varijanta) u Europi ima gensku frekvenciju od 1,4 do 4,2 posto kod heterozigota, a kod homozigota taj je omjer jedan prema 5.000. Heterozigoti imaju i do osam puta veći rizik od razvoja venozne tromboze, a kod homozigota veći je i do 80 puta; potiču ga trudnoća i uzimanje oralnih kontraceptiva. Protrombin ili faktor II. ima glavnu ulogu u koagulaciji ako njegova aktivacija u trombinu potiče transformaciju fibrinogena u fibrin i formiranje koagulata. No i ondje je, na genu za protrombin, utvrđena genska varijanta na poziciji 20210 koja se povezuje s povišenim razinama funkcionalnog protrombina u plazmi, a tako i s povišenim rizikom od tromboze. Genska je frekvencija rijetka i niska (od jedan do 1,5 posto) s dva do tri posto kod heterozigota. Oni imaju triput veći rizik od razvoja venozne tromboze, pet puta veći od pojave iktusa i pet puta veći od infarkta miokarda; kod žena koje uzimaju oralna kontracepcijska sredstva rizik se povećava čak 149 puta.